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2025年8月22日，NMPA官網顯示，由阿斯利康與第一三共聯合開發(fā)的Trop2 ADC德達博妥單抗（Datopotamab deruxtecan，Dato-DXd，商品名：達卓優(yōu)，代號：DS-1062a）獲批上市，用于治療既往接受過內分泌治療且在晚期疾病階段接受過至少一線化療的不可切除或轉移性的激素受體（HR）陽性、人類表皮生長因子受體 2（HER2）陰性（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者，為內分泌治療進展的HR+/HER2-晚期乳腺癌提供了新的治療選擇（圖1）。

圖1 NMPA批準注射用德達博妥單抗上市

01.Trop2與乳腺癌

Trop2亦被稱為TACSTD2、EGP-1、GA733-1、M1S1，編碼一種Ⅰ型跨膜糖蛋白。該蛋白由一個疏水的前導肽（氨基酸1-26）、一個細胞外結構域（氨基酸27-274）、一個跨膜結構域（氨基酸275-297）和一個細胞質尾（氨基酸298-323）組成（圖2）[1]。Trop2基因位于1p32.1，最初發(fā)現于人類胎盤滋養(yǎng)層細胞，隨后發(fā)現在大多數腫瘤細胞中高度表達^[2]。

圖2 Trop2的結構

在乳腺癌中，Trop2表達也顯著上調，并與腫瘤分化程度、轉移能力及不良預后相關。Trop2作為一種跨膜糖蛋白受體，參與鈣離子信號通路、MAPK等信號通路，在乳腺腫瘤細胞的增殖、生長和凋亡中發(fā)揮重要作用（圖3）^[3]。

圖3 Trop2參與的信號通路

雖然Trop2在乳腺癌等腫瘤細胞中高表達，但其原因尚未完全明了。目前研究發(fā)現可能由以下兩個機理導致：①Trop2具有類似干細胞的特性，從而具有較強的自我更新能力和腫瘤形成能力；②Trop2過表達并非源于基因本身的變異，而是由于轉錄和后轉錄層面的失調。盡管如此，由于Trop2在正常組織中幾乎不表達，因此被視為癌癥治療的理想靶點^[3]。

02.TROPION-Breast 01研究

Dato-DXd在國內獲批上市正是基于TROPION-Breast 01 Ⅲ期臨床研究（NCT05104866）數據。

TROPION-Breast 01是一項全球、隨機、開放標簽、多中心的Ⅲ期研究，納入內分泌經治的HR+/HER2-（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）轉移性乳腺癌患者，旨在評估Dato-DXd（n=365）與研究者選擇的化療方案（n=367）的療效和安全性。納入的患者中，超過80%患者接受過CDK4/6治療，90%患者接受過紫杉類/蒽環(huán)類化療^[4]。

TROPION-Breast 01的主要終點為經盲態(tài)獨立中心審查（BICR）評估的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），次要終點包括研究者評估的PFS、客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時間（DoR）、疾病控制率（DCR）以及安全性^[4]。

2023年歐洲腫瘤內科學會乳腺癌年會（ESMO BC）上公布了研究結果（圖4）^[4]：在PFS方面，相比化療，Dato-DXd可顯著延長患者的中位PFS（6.9個月 vs 4.9個月；HR=0.63；95%CI：0.52-0.76；p<0.0001）。在OS方面，中位隨訪9.7個月，OS數據尚未成熟，但已觀察到Dato-DXd組的獲益趨勢（HR=0.84；95%CI：0.62-1.14）。在ORR方面，Dato-DXd組顯示出更好的抗腫瘤療效，兩組的ORR分別為36.4% vs 22.9%。

圖4 TROPION-Breast 01研究的PFS（BICR評估）、OS和ORR數據

2023年圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）上公布了亞組研究結果（圖5）：無論既往化療線數如何、是否使用過CDK4/6、既往CDK4/6（≤12個月或＞12個月）或內分泌治療時間（≤6個月或＞6個月）長短等亞組患者，均顯示了一致的PFS獲益^[5]。

圖5 TROPION-Breast 01研究更新的亞組分析結果

2024年歐洲腫瘤內科學會亞洲分會（ESMO Asia）公布了中國患者亞組結果（圖6）：83例中國患者中有44例患者分配到Dato-DXd組，BICR評估的中位PFS長達8.1個月，將近化療組的2倍（8.1個月vs4.2個月，HR=0.54，P=0.0329）^[6]。

圖6 TROPION-Breast 01研究中國隊列的PFS數據

2025 ESMO Virtual Plenary公布了研究最終OS數據（圖7）^[7]：中位隨訪22.8個月，Dato-DXd組與化療組OS未達到統(tǒng)計學意義。分析顯示，OS結果可能受到后線ADC藥物的影響，在停止研究治療后，作為后續(xù)治療使用的ADC存在不平衡，Dato-DXd組中45例患者（12%）接受了ADC治療，而化療組中有88例患者（24%）接受了ADC治療?；诖?，研究者通過統(tǒng)計學方法進行校準，校準后Dato-DXd治療組的OS顯示出臨床獲益（19.1個月vs17.5個月，HR=0.86，95%CI：0.70-1.06）。

圖7 TROPION-Breast 01研究最終OS數據

03.小結

新型抗體偶聯藥物（ADC）正廣泛影響乳腺癌的治療策略。德曲妥珠單抗（T-DXd）憑借DESTINY-Breast系列研究，持續(xù)重塑HER2+晚期乳腺癌的治療格局?；贒Xd平臺研發(fā)的第二款ADC藥物——靶向Trop2的德達博妥單抗（Dato-DXd），在TROPION-Breast 01研究中展現了其在經治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的卓越治療潛力。

Dato-DXd在中國的獲批上市，是HR+/HER2-晚期乳腺癌治療領域的一個重要里程碑，不僅為乳腺癌患者帶來了新的治療選擇，更為中國乳腺癌的診療發(fā)展注入了新的活力。隨著Dato-DXd的廣泛應用，未來會有更多內分泌耐藥的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者從中獲益，迎來新的生存希望！

參考文獻

[1] Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Reviews on Cancer,2009,1796(2):309-314.

[2] Molecular cancer therapeutics,2016,15(11):2698-2708.

[3] Annals of Translational Medicine,2022,10(24):1403.

[4] 2023 ESMO LBA11.

[5] 2023 SABCS Abstract GS02-01.

[6] ESMO Asia 2024; Abstract 38MO.

[7] 2025 ESMO Virtual Plenary.

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