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表觀遺傳修飾的異常被認為有助于乳腺癌的進展并影響乳腺癌的治療，主要通過DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA等表觀遺傳機制直接或間接導致參與通路的蛋白質發(fā)生改變^[1]。在《揭秘乳腺癌內分泌治療的耐藥機制（四）》這一期的文章中，我們介紹了雌激素受體（ER）信號通路的相關基因甲基化可下調ER表達并導致激素受體陽性（HR+）乳腺癌發(fā)生內分泌治療耐藥。除了基因甲基化，組蛋白修飾和非編碼RNA的表觀遺傳修飾異常同樣也會導致乳腺癌內分泌治療耐藥。

一、組蛋白修飾

1. 組蛋白去甲基化酶過表達

在HR+乳腺癌中，組蛋白去甲基化酶的表達水平與內分泌治療抵抗相關。其中，組蛋白去甲基化酶KDM5B由于存在頻繁擴增和過度表達，以及其較高的活性與接受內分泌治療的乳腺癌患者較短的無病生存期相關聯(lián)，被認為是ER+乳腺癌的一個致癌基因。研究表明，在內分泌治療耐藥的乳腺癌中，異常激活的KDM5B通過上調H3K4me3表達水平，從而影響基因的表達，這種變化導致細胞轉錄異質性增加，進而導致內分泌治療耐藥（圖1）^[2]。研究中使用KDM5抑制劑來抑制KDM5B表達，發(fā)現(xiàn)H3K4me3表達水平下調，同時乳腺癌患者對內分泌治療的敏感性增加（圖2）^[2]。但目前還沒有獲批的KDM5抑制劑。

圖1  KDM5B與內分泌治療耐藥關系

圖2  用DMSO或KDM5抑制劑預處理的乳腺癌細胞活力

2. 組蛋白去乙酰化酶過表達

組蛋白去乙?；窃诮M蛋白去乙?；福℉DAC）的作用下，與染色體緊密結合的組蛋白發(fā)生去乙酰化，壓縮核小體和染色質結構后減少ER的表達導致內分泌治療耐藥^[3]。HDAC抑制劑可調控或逆轉這些表觀遺傳改變，通過修飾組蛋白的乙?；癄顟B(tài)，促使癌細胞進入細胞周期停滯、分化和死亡狀態(tài)，并改變腫瘤微環(huán)境。Tucidinostat（西達本胺）是一種口服HDAC抑制劑，具有抑制HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC10亞型的特異性，通過抑制雌激素非依賴性生長因子信號通路，可恢復乳腺癌細胞對抗雌激素藥物的敏感性^[4]。

2019年11月29日，NMPA批準西達本胺聯(lián)合芳香化酶用于治療HR+/HER2-/絕經后/經內分泌治療復發(fā)或進展的局部晚期或轉移性乳腺癌患者。同時，西達本胺也是國際上首個獲批的口服劑型亞型選擇性HDAC抑制劑。此次獲批基于ACE臨床研究數(shù)據：西達本胺聯(lián)合依西美坦的中位PFS顯著延長（7.4個月 vs 3.8個月，HR=0.75）（圖3）^[4]。

圖3  西達本胺聯(lián)合依西美坦治療的生存曲線圖

二、非編碼RNA的表觀遺傳修飾

非編碼RNAs不僅在乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用，而且越來越多的研究支持它在內分泌治療耐藥中的重要作用。非編碼RNAs對他莫昔芬治療耐藥的其中一個機制是對ERα的修飾，其中miR-221/222、miR18a、miR-19a/b和miR-22已被證明可影響ERα的表達^[5]。最近，通過設計miR-221/222海綿技術進行實驗表明，miR-221/222 海綿表達細胞通過恢復ERα的表達，使他莫昔芬的耐藥細胞重新敏感，這表明腫瘤特異性啟動子驅動的miR-221/222海綿基因治療可能為乳腺癌他莫昔芬耐藥提供一種有效的治療途徑^[6]。

三、小結

腔面型乳腺癌作為乳腺癌中占比最高且主要依賴于內分泌治療的亞型，至今仍存在內分泌治療耐藥這一臨床難點。多組學研究揭示了內分泌治療耐藥的成因，包括基因組變異和表觀遺傳學變異等?；诙囗椗R床試驗，國內外建立了內分泌治療耐藥后的梯度治療體系，包含CDK4/6抑制劑、PAM通路抑制劑、HDAC抑制劑等。相信隨著研究的不斷深入，乳腺癌內分泌治療耐藥將不再是難點，將會有更多精準的治療手段造福于乳腺癌患者。

參考文獻

[1] Seminars in cancer biology.Academic Press,2022,83:152-165.

[2] Cancer cell,2018,34(6):939-953.e9.

[3] Cancer Res,2001,61(19):7025-7029.

[4] The Lancet Oncology,2019,20(6):806-815.

[5] Cancer Lett,2021,517: 55-65.

[6] Mol Biomed,2021,2:20.